Поиск
Подать статью EN
Вестник Балтийского федерального университета им. И. Канта. Серия: естественные науки

2026 Выпуск №2

Назад к списку Скачать статью
RUS
Сохранить XML для: JATS (вып.)
ENG
Сохранить XML для: JATS (вып.)
Тихонов С. Л. Тихонова Н. В. Тимофеева М. С. Шихалев С. В.

Разработка и синтез пептидомиметика неспецифического иммуномодулирующего действия

DOI
10.5922/vestniknat-2026-2-6
Страницы / Pages
95-107
пептидомиметик иммуномодулирующее действие дендритные клетки токсичность биологическая активность фармакокинетические свойства

Аннотация

Использование пептидов сопряжено с определенными проблемами. Из-за протеолитической нестабильности и короткого периода полувыведения из плазмы крови для пептидов необходимо разрабатывать и использовать специализированные системы доставки, что часто ограничивает их применение парентеральными способами. Низкая биодоступность при пероральном приеме еще больше затрудняет клинический прием пептидов, особенно при хронических заболеваниях, требующих удобных для пациента схем лечения. Цель исследования — разработка, синтез, характеристика пептидомиметика для перорального применения с неспецифическим иммуномодулирующим действием, оценка его цитотоксичности и влияния на пролиферацию ДК. В качестве объекта исследований использовали пептидомиметик с условным названием CD-17 со следующей аминокислотной последовательностью: CTSIGGAGTCPPICFFD. Установлено, что совпадений аминокислотной последовательности CD-17 с известными пептидами и пептидомиметиками нет, что свидетельствует об уникальности созданного пептидомиметика. Спрогнозированы физико-химические свойства и структура пептидомиметика. Согласно базе APD общий чистый заряд СD-17 равен – 1, гидрофобность пептида по методу Уимли — Уайта (то есть сумма энергии переноса пептида без целого остатка из воды на поверхность раздела POPC) равна 0,86 ед., молекулярная масса на уровне 1688,97 Да, молекулярная формула пептида C73H109N17O23S3, белковосвязывающий потенциал (индекс Бомана) — 0,41 ккал/моль. Установлено, что CD-17 является биологически активным пептидомиметиком, относится к DILI-отрицательным, то есть безопасен для печени. При прогнозировании острой токсичности CD-17 при пероральном применении крысам установлено, что пептидомиметик не обладает острой токсичностью (не токсичен в дозах > 500 мг/кг). VDss CD-17 составляет 0, 879 при оптимальном 0,04—20, Fu на уровне 89,24 % при оптимальном значении ≥ 20. CD-17 имеет отличный CL и средний период полувыведения. Установлено, что через трое суток культивирования с пептидомиметиком количество ДК было выше на 23,07 % (p< 0,05) по сравнению с негативным контролем.

Список литературы

  1. Wang L., Wang N., Zhang W. et al. Therapeutic peptides: Current applications and future directions // Signal Transduct. Target. Ther. 2022. Vol. 7. Р. 48. doi: 10.1038/s41392-022-00904-4.
  2. Nada H., Choi Y., Kim S. et al. New insights into protein–protein interaction modulators in drug discovery and therapeutic advance // Signal Transduct. Target. Ther. 2024. Vol. 9. Р. 341. doi: 10.1038/s41392-024-02036-3.
  3. deGruyter J. N., Malins L. R., Baran P. S. Residue-Specific Peptide Modification: A Chemist’s Guide // Biochemistry. 2017. Vol. 56. Р. 3863—3873. doi: 10.1021/acs.biochem.7b00536.
  4. Asmani A. Z. A., Zainuddin A. F. F., Azmi Murad N. A. et al. Immunogenicity of monoclonal antibody: Causes, consequences, and control strategies // Pathol. Res. Pract. 2024. Vol. 263. Р. 155627. doi: 10.1016/j.prp.2024.155627.
  5. Haggag Y. A., Donia A. A., Osman M. A., El-Gizawy S. A. Peptides as drug candidates: Limitations and recent development perspectives // Biomed. J. Sci. Tech. Res. 2018. Vol. 8. Р. 1—4. doi: 10.26717/BJSTR.2018.08.001694.
  6. Bellmann-Sickert K., Beck-Sickinger A. G. Peptide drugs to target G protein-coupled receptors // Trends Pharmacol. Sci. 2010. Vol. 31. Р. 434—441. doi: 10.1016/j.tips.2010.06.003.
  7. Lau J. L., Dunn M. K. Therapeutic peptides: Historical perspectives, current development trends, and future directions // Bioorg. Med. Chem. 2018. Vol. 26. Р. 2700— 2707. doi: 10.1016/j.bmc.2017.06.052.
  8. Cao S., Lv Z., Guo S. et al. An update — prolonging the action of protein and peptide drugs // J. Drug Deliv. Sci. Technol. 2021. Vol. 61. Р. 102124. doi: 10.1016/j.jddst.2020.102124.
  9. Binder U., Skerra A. Strategies for extending the half-life of biotherapeutics: Successes and complications // Expert Opin. Biol. Ther. 2024. Vol. 25. Р. 93—118. doi: 10.1080/14712598.2024.2436094.
  10. Zheng B., Wang X., Guo M., Tzeng C.-M. Therapeutic Peptides: Recent Advances in Discovery, Synthesis, and Clinical Translation // Int. J. Mol. Sci. 2025. Vol. 26. Р. 5131. doi: 10.3390/ijms26115131.
  11. Тихонов С. Л., Бабич О. О., Тихонова Н. В., Сухих С. В. Пептидомиметики для пролиферации дендритных клеток // АПК России. 2025. Т. 32, № 3. С. 435—441. doi: 10.55934/2587-8824-2025-32-3-435-441.
  12. Wen C., Xu L., Xuet X. et al. Insulin-like growth factor-1 in articular cartilage repair for osteoarthritis treatment // Arthritis Res Ther. 2021. Vol. 23, № 1. Р. 277. doi: 10.1186/s13075-021-02662-0.
  13. Ginhoux F., Liu K., Helft J. et al. The origin and development of nonlymphoid tissue CD103+ DCs // J Exp Med. 2009. Vol. 206. Р. 3115—3130. doi: 10.1084/jem.20091756.
  14. Liu Z., Wang H., Li Z. et al. Dendritic cell type 3 arises from Ly6C+ monocyte-den­dritic cell progenitors // Immunity. 2023. Vol. 56. Р. 1761–1777.e6. doi: 10.1016/j.immuni.2023.07.001.
  15. Cytlak U., Resteu A., Pagan S. et al. Differential IRF8 transcription factor requirement defines two pathways of dendritic cell development in humans // Immunity. 2020. Vol. 53. Р. 353—370.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2020.07.003.
  16. Bourdely P., Anselmi G., Vaivode K. et al. Transcriptional and functional analysis of CD1c+ human dendritic cells identifies a CD163+ subset priming CD8+CD103+ T cells // Immunity. 2020. Vol. 53. Р. 335—352.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2020.06.002.
  17. Arroyo Hornero R., Idoyaga J. Plasmacytoid dendritic cells: a dendritic cell in disguise // Mol Immunol. 2023. Vol. 159. Р. 38—45. doi: 10.1016/j.molimm.2023.05.007.
  18. Brewitz A., Eickhoff S., Dahling S. et al. CD8+ T cells orchestrate pDC-XCR1+ dendritic cell spatial and functional cooperativity to optimize priming // Immunity. 2017. Vol. 46. Р. 205—219. doi: 10.1016/j.immuni.2017.01.003.
  19. De Giovanni M., Iannacone M. In vivo imaging of adaptive immune responses to viruses // Curr Opin Virol. 2018. Vol. 28. Р. 102—107. doi: 10.1016/j.coviro.2017.12.002.
  20. Iglesias V., Bárcenas O., Pintado-Grima C. et al. Structural information in therapeutic peptides: Emerging applications in biomedicine // FEBS Open Bio. 2025. Vol. 15, № 2. Р. 254—268. doi: 10.1002/2211-5463.13847.
  21. Woosley R. L. Arrhythmogenic foods — A growing medical problem // Trends Cardiovasc. Med. 2020. Vol. 30. Р. 310—312. doi: 10.1016/j.tcm.2019.08.007.
  22. Novak G., Streffer J. R., Timmers M. et al. Long-term safety and toler-ability of atabecestat (JNJ-54861911), an oral BACE1 inhibitor, inearly Alzheimer’s disease spectrum patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled study and a two-period extension study // Alz Res Ther. 2020. Vol. 12, № 1. Р. 58. doi: 10.1186/s13195-020-00614-54.
  23. Senior J. R. Evolution of the food and drug administration approachto liver safety assessment for new drugs: current status andchallenges // Drug Saf. 2014. Vol. 37, suppl. S1. Р. 9—17. doi: 10.1007/s40264-014-0182-7
  24. Gothe S., Pawade U., Nikam A., Anjankar M. OECD guidelines for acute oral toxicity studies: an overview // Int. J. Res, Ayurveda Pharm. 2023. Vol. 14. Р. 137—140. doi: 10.7897/2277-4343.1404130.
  25. Goyal N. The role of drug exposure in clinical development: to what extent is pharmacokinetic assessment needed in a drug develop ment programme? // Clin Pharmacokinet. 2015. Vol. 54. Р. 985—987. doi: 10. 1007/s40262-015-0287-x.
  26. Ward R. M., Kern S. E. Principles of pharmacokinetics // Fetal neonatal physio­logy. 2017. Р. 201—207. doi: 10.1016/B978-0-323-35214-7.00019-6.
  27. Greenblatt D. J., Abernethy D. R., Divoll M. Is volume of distribution at steady state a meaningful kinetic variable? // J Clin Pharmacol. 1983. Vol. 23. Р. 391—400. doi: 10.1002/j.1552-4604.1983.tb02753.x.
  28. Smith D. A., Beaumont K., Maurer T. S., Di L. Clearance in drug design // J Med. 2019. Vol. 62, № 5. Р. 2245—2255. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b01263.
  29. Grabowski T., Jaroszewski J. J., Gad S. C., Feder M. Correlation between in silico physicochemical characteristics of drugs and their mean resi dence time in human and dog // Int J Toxicol. 2012. Vol. 31. Р. 25—33. doi: 10. 1177/1091581811429865.
  30. Merad M., Sathe P., Helft J. et al. The DendriticCell Lineage: Ontogeny and Function of Dendritic Cells and TheirSubsets in the Steady State and the Inflamed Setting // Annual Reviewof Immunology. 2013. Vol. 31. Р. 563—604. doi: 10.1146/annurev-immunol-020711-074950.
  31. Cabeza-Cabrerizo A., Cardoso C., Minutti M., Pereira DaCosta M. et al. Dendri­tic Cells Revisited // Annual Reviewof Immunology. Vol. 2021, № 39. Р. 131—116. doi: 10.1146/annurev-immunol-061020-053707.