Вестник БФУ им. И. Канта

Текущий выпуск

Назад к списку Скачать статью

Влияние IL-1β и IL-8 на механизмы цитопротекции в ткани печени у больных морбидным ожирением с сопутствующими патологиями

Страницы / Pages
108-120

Аннотация

Ожирение является глобальной проблемой здравоохранения. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у лиц с ожирением составляет 62—93 %, сахарного диабета (СД) 2-го типа — 55,5 %. Формирование хронического субклинического воспаления при ожирении способствует развитию окислительного стресса и митохондриальной дисфункции, что лежит в основе патогенеза ассоциированных с ожирением заболеваний — СД 2-го типа и НАЖБП.

В исследование были включены 130 пациентов с морбидным ожирением и сопутствующими заболеваниями (НАЖБП и СД 2-го типа). Оценку уровня экспрессии генов (NRF2, TFAM, AMPK, HSF1, HSP70) проводили методом ПЦР в режиме реального времени с подтверждением детекции белкового продукта методом вестерн-блот. Концентрацию цитокинов (IL-1β, IL-8) измеряли в плазме крови с использованием мультиплексного анализа в формате проточной флюориметрии. Доказано, что повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-8 в плазме крови у больных морбидным ожирением ассоциировано с развитием НАЖБП и СД 2-го типа. Установлено, что рост экспрессии гена HSF1 в ткани печени положительно связан с наличием стеатоза и отрицательно — с экспрессией гена AMPK. Выявлено, что снижение экспрессии генов NRF2 и TFAM в печени может указывать на митохондриальную дисфункцию гепатоцитов. Таким образом, ключевым фактором, способствующим развитию НАЖБП и СД 2-го типа при морбидном ожирении, является нарушение функционирования систем, обеспечивающих поддержание окислительно-восстановительного баланса, за счет подавления продукции факторов NRF2, TFAM, AMPK, HSF1, HSP70 в ткани печени.

Abstract

Obesity is a global health problem. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in obese patients is 62—93 %, in type 2 diabetes is prevalent and reaches 55.5 %. The development of chronic subclinical inflammation in obesity contributes to the development of oxidative stress and mitochondrial dysfunction, which underlie the pathogenesis of obesity-associated diseases, i. e., type 2 diabetes and NAFLD. The study included 130 patients with morbid obesity and comorbid diseases (NAFLD and type 2 diabetes). The gene expression level (NRF2, TFAM, AMPK, HSF1, HSP70) was determined by real-time PCR and the detection of protein products was confirmed by Western blot. The concentration of cytokines (IL-1β, IL-8) was measured in plasma by multiplex analysis in flow fluorometry format. It was demonstrated that an increase in the concentration of pro-inflammatory cytokines IL-1β, IL-8 in blood plasma was associated with the development of NAFLD and type 2 diabetes in patients with morbid obesity. It was found that an increase in the expression of HSF1 in liver tissue was positively associated with the presence of steatosis and negatively associated with the expression of AMPK. It was found that a decrease in the expression of NRF2 and TFAM in the liver may indicate mitochondrial dysfunction of hepatocytes. Thus, the key factor contributing to the development of NAFLD and type 2 diabetes in morbid obesity is the disruption of the function of systems that maintain redox balance by suppressing the production of the factors NRF2, TFAM, AMPK, HSF1, HSP70 in liver tissue.

Список литературы

1. BARD Score for NAFLD Fibrosis. URL: https://www.mdcalc.com/bardscore-nafld-fibrosis (дата обращения: 11.04.2022).

2. Chandrasekaran K., Anjaneyulu M., Choi J. et al. Role of mitochondria in diabetic peripheral neuropathy: Influencing the NAD+-dependent SIRT1-PGC-1α-TFAM pathway // Rev. Neurobiol. 2019. Vol. 45. P. 177—209.

3. Dai S., Tang Z., Cao J. et al. Suppression of the HSF1-Mediated Proteotoxic Stress Response by the Metabolic Stress Sensor AMPK // EMBO J. 2015. Vol. 34. P. 275—293.

4. Dayalan Naidu S., Kostov R. V., Dinkova-Kostova A. T. Transcription factors Hsf1 and Nrf2 engage in crosstalk for cytoprotection // Trends Pharmacol Sci. 2015. Vol. 36, № 1. P. 6—14.

5. Fenini G., Contassot E., French L. E. Potential of IL-1, IL-18 and Inflammasome Inhibition for the Treatment of Inflammatory Skin Diseases // Front. Pharmacol. 2017. Vol. 8:278.

6. Ferat-Osorio E., Sánchez-Anaya A., Gutiérrez-Mendoza M. et al. Heat shock protein 70 down-regulates the production of toll-like receptor-induced pro-inflammatory cytokines by a heat shock factor-1/constitutive heat shock element-binding factor-dependent mechanism // J Inflamm. 2014. Vol. 11:19.

7. Hepatic Steatosis Index (HSI). URL: https://www.mdapp.co/hepatic-steatosis-index-hsi-calculator-357/ (дата обращения: 11.04.2022).

8. Luo X., Zuo X., Zhou Y. et al. Extracellular heat shock protein 70 inhibits tumour necrosis factor-α induced proinflammatory mediator production in fibroblast-like synoviocytes // Arthritis Res Ther. 2008. Vol. 10, № 2:R41.

9. Mitra S., De A., Chowdhury A. Epidemiology of non-alcoholic and alcoholic fatty liver diseases // Transl Gastroenterol Hepatol. 2020. Vol. 5, № 16.

10. NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) Activity Score. URL: https:// www.mdcalc.com/nafld-non-alcoholic-fatty-liver-disease-activity-score#use-cases (дата обращения: 11.04.2022).

11. Negrin K. A., Roth Flach R. J., DiStefano M. T. et al. IL-1 signaling in obesity-induced hepatic lipogenesis and steatosis // PloS one. 2014. Vol. 9, № 9:e107265.

12. Pafili K., Roden M. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) from pathogenesis to treatment concepts in humans // Mol. Metab. 2021. Vol. 50:101122.

13. Pan X., Chiwanda Kaminga A., Liu A. et al. Chemokines in Non-alcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Network Meta-Analysis // Frontiers in immunology. 2020. Vol. 11:1802.

14. Parthasarathy G., Revelo X., Malhi H. Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohepatitis // An Overview Hepatol. Commun. 2020. Vol. 4, № 4. P. 478—492.

15. Skuratovskaia D., Komar A., Vulf M. et al. Mitochondrial Destiny in Type 2 Diabetes: The Effects of Oxidative Stress on the Dynamics and Biogenesis of Mitochondria // PeerJ. 2020. Vol. 8:e9741.

16. Su K. H., Dai C. Metabolic control of the proteotoxic stress response: implications in diabetes mellitus and neurodegenerative disorders // Cell. Mol. Life Sci. 2016. Vol. 73. P. 4231—4248.

17. Tilg H., Effenberger M. From NAFLD to MAFLD: when pathophysiology succeeds // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020. Vol. 17, № 7. P. 387—388.

18. Tufekci K. U., Civi Bayin E., Genc. S. et al. The Nrf2/ARE Pathway: A Promising Target to Counteract Mitochondrial Dysfunction in Parkinson’s Disease // Parkinson`s Disease. 2011. Vol. 2011:e314082.

19. Viollet B., Foretz M., Guigas B. et al. Activation of AMP-Activated Protein Kinase in the Liver: A New Strategy for the Management of Metabolic Hepatic Disorders // The Journal of Physiology. 2006. Vol. 574. P. 41—53.

20. Wang H., Mehal W., Nagy L. E. et al. Immunological Mechanisms and Therapeutic Targets of Fatty Liver Diseases // Cellular & Molecular Immunology. 2021. Vol. 18. P. 73—91.

21. Wei S., Wang Q., Zhou H. et al. miR-455-3p Alleviates Hepatic Stellate Cell Activation and Liver Fibrosis by Suppressing HSF1 Expression // Mol Ther Nucleic Acids. 2019. Vol. 16. P. 758—769.

22. Xu L., Kitade H., Ni Y. et al. Roles of Chemokines and Chemokine Receptors in Obesity-Associated Insulin Resistance and Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Biosmolecules. 2015. Vol. 5, № 3. P. 1563—1579.

23. Zhu B., Li Y., Mei W. et al. Alogliptin improves endothelial function by promoting autophagy in perivascular adipose tissue of obese mice through a GLP-1dependent mechanism // Vascul Pharmacol. 2019. Vol. 115. P. 55—63.