Цитокин-индуцированная регуляция созревания, дифференцировки и апоптотической гибели Т-лимфоцитов иммунной памяти
Аннотация
Поддержание иммунной системы в состоянии физиологического равновесия требует строгой регуляции процессов клеточной пролиферации и апоптотической гибели для предотвращения развития аутоиммунных и неопластических реакций. В связи с этим Т-лимфоциты иммунной памяти находятся под постоянным контролем со стороны иммунной системы.
В проведенном исследовании оценена роль γc-цитокинов (IL-2, IL-7 и IL-15) в регулировании процессов созревания, пролиферации, дифференцировки и апоптотической гибели Т-лимфоцитов памяти в условиях культивирования in vitro.
Выявлено, что γс-цитокины способны увеличивать количество СD3+HLA-DR+CD95+ Т-клеток в популяции эффекторных цитотоксических лимфоцитов иммунной памяти. Описанные особенности воздействия цитокинов могут свидетельствовать об участии IL-2, IL-7 и IL-15 в процессах клеточного созревания и дифференцировки. Также отмечается, что CD3+CD4+СD45RO+ Т-клетки могут иметь относительную резистентность к влиянию исследуемых цитокинов по сравнению с популяцией цитотоксических СD45RO+ Т-клеток.
Таким образом, поддержание гомеостатических концентраций γс-цитокинов играет важнейшую роль в сохранении нормального функционирования иммунной системы путем поддержания баланса клеточной пролиферации и апоптоза. Установлено, что нарушение цитокинового баланса инициирует рост поверхностной экспрессии молекул поздней активации (HLA-DR) и апоптоза (CD95), что является необходимым для регуляции повышенной пролиферации лимфоцитов и в конечном итоге препятствует срыву механизмов иммунной толерантности и развитию гиперпролиферативных патологий иммунной системы.
Список литературы
1. Сазонова Е. В. Механизмы реализации регуляторного влияния интерлейкина-2 на апоптоз лимфоцитов крови : автореф. дис. … д-ра мед. наук. Кемерово, 2010.
2. Юрова К. А., Хазиахматова О. Г., Тодосенко Н. М. и др. Оценка влияния γc-цитокинов (IL-2, IL-7 и IL-15) на экспрессию молекул поздней активации и апоптоза (CD95 и HLA-DR) CD4+/CD8+ Т–лимфоцитами в популяции CD45RA Т–клеток in vitro // Иммунология. 2018. Vol. 39, № 1. P. 20—25.
3. Alves N. L., van Leeuwen E. M., Remmerswaal E. B. et al. A new subset of human naive CD8+ T cells defined by low expression of IL-7R alpha // J Immunol. 2007. Vol. 179, № 1. P. 221—228. doi: 10.4049/jimmunol.179.1.221.
4. Amsen D., Backer R. A., Helbig C. Decisions on the road to memory // Adv Exp Med Biol. 2013. Vol. 785. P. 107—120.
5. Arruvito L., Payaslián F., Baz P. et al. Identification and clinical relevance of naturally occurring human CD8+HLA-DR+ regulatory T cells // J Immunol. 2014. Vol. 193, № 9. P. 4469—4476. doi: 10.4049/jimmunol.1401490.
6. Cai K., Wei R. Interleukin-7 expression in tears and orbital tissues of patients with Graves’ ophthalmopathy // Endocrine. 2013. Vol. 44, № 1. P. 140—144. doi: 10.1007/s12020-012-9840-7.
7. Castillo E. F., Schluns K. S. Regulating the immune system via IL-15 transpresentation // Cytokine. 2012. Vol. 59, № 3. P. 479—490. doi: 10.1016/j.cyto.2012.06.017.
8. Clénet M.-L., Gagnon F., Moratalla A. C. et al. Peripheral human CD4+CD8+ T lymphocytes exhibit a memory phenotype and enhanced responses to IL-2, IL-7 and IL- 15 // Sci Rep. 2017. Vol. 7. P. 11612.
9. Crawley A. M., Katz T., Parato K. et al. IL-2 receptor gamma chain cytokines differentially regulate human CD8+CD127+ and CD8+CD127- T cell division and susceptibility to apoptosis // Int Immunol. 2009. Vol. 21, № 1. P. 29—42. doi: 10.1093/intimm/dxn120.
10. Garg G., Tyler J. R., Yang J. H. et al. Type 1 diabetes-associated IL2RA variation lowers IL-2 signaling and contributes to diminished CD4+CD25+ regulatory T cell function // J Immunol. 2012. Vol. 188, № 9. P. 4644—4653. doi: 10.4049/jimmunol.1100272.
11. Hoyer K. K., Dooms H., Barron L. et al. Interleukin-2 in the development and control of inflammatory disease // Immunol Rev. 2008. Vol. 226. P. 19—28. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00697.x.
12. Imamichi H., Lempicki R. A., Adelsberger J. W. et al. The CD8+ HLA-DR+ T cells expanded in HIV-1 infection are qualitatively identical to those from healthy controls // Eur J Immunol. 2012. Vol. 42, № 10. P. 2608—2620. doi: 10.1002/eji.201142046.
13. Kameyama K., Nemoto Y., Kanai T. et al. IL-2 is positively involved in the development of colitogenic CD4+ IL-7R alpha high memory T cells in chronic colitis // Eur J Immunol. 2010. Vol. 40, № 9. P. 2423—2436. doi: 10.1002/eji.200939764.
14. Kamimura D., Ueda N., Sawa Y. et al. Evidence of a novel IL-2/15R beta-targeted cytokine involved in homeostatic proliferation of memory CD8+ T cells // J Immunol. 2004. Vol. 173, № 10. P. 6041—6049. doi: 10.4049/jimmunol.173.10.6041.
15. Katzman S. D., Hoyer K. K., Dooms H. et al. Opposing functions of IL-2 and IL-7 in the regulation of immune responses // Cytokine. 2011. Vol. 56. P. 116—121. doi: 10.1016/j.cyto.2011.07.005.
16. Lenz D. C., Kurz S. K., Lemmens E. et al. IL-7 regulates basal homeostatic proliferation of antiviral CD4+ T cell memory // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2004. Vol. 101. P. 9357—9362. doi: 10.1073/pnas.0400640101.
17. Managlia E. Z., Landay A., Al-Harthi L. Interleukin-7 signalling is sufficient to phenotypically and functionally prime human CD4 naive T cells // Immunology. 2005. Vol. 114, № 3. P. 322—335. doi: 10.1111/j.1365-2567.2004.02089.x.
18. McDonald P. W., Read K. A., Baker C. E. et al. Передача сигналов IL-7 подавляет Bcl-6 и программу гена TFH // Nat Commun. 2016. Vol. 7. P. 10285.
19. Prlic M., Lefrancois L., Jameson S. C. Multiple Choices: regulation of memory CD8 T cell generation and homeostasis by interleukin (IL)-7 and IL-15 // J Exp Med. 2002. Vol. 195, № 12. P. F49—52. doi: 10.1084/jem.20020767.
20. Russell S. E., Moore A. C., Fallon P. G. et al. Soluble IL-2Rα (sCD25) exacerbates autoimmunity and enhances the development of Th17 responses in mice // PLoS One. 2012. Vol. 7, № 10. doi: 10.1371/journal.pone.0047748.
21. Saligrama P. T., Fortner K. A., Secinaro M. A. et al. IL-15 maintains T-cell survival via S-nitrosylation-mediated inhibition of caspase-3 // Cell Death Differ. 2014. Vol. 21, № 6. P. 904—914. doi: 10.1111/j.1524-475X.2009.00459.x.
22. Schluns K. S., Lefrancois L. Cytokine control of memory T-cell development and survival // Nat Rev Immunol. 2003. Vol. 3, № 4. P. 269—279. doi: 10.1038/nri1052.
23. Shenoy A. R., Kirschnek S., Häcker G. IL-15 regulates Bcl-2 family members Bim and Mcl-1 through JAK/STAT and PI3K/AKT pathways in T cells // Eur J Immunol. 2014. Vol. 44, № 8. P. 2500—2507. doi: 10.1002/eji.201344238.
24. Zambricki E., Shigeoka A., Kishimoto H. et al. Signaling T-cell survival and death by IL-2 and IL-15 // Am J Transplant. 2005. Vol. 5, № 11. P. 2623—2631. doi: 10.1111/j.1600-6143.2005.01075.x.