Влияние IL-1β и IL-8 на механизмы цитопротекции в ткани печени у больных морбидным ожирением с сопутствующими патологиями
Аннотация
Ожирение является глобальной проблемой здравоохранения. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у лиц с ожирением составляет 62—93 %, сахарного диабета (СД) 2-го типа — 55,5 %. Формирование хронического субклинического воспаления при ожирении способствует развитию окислительного стресса и митохондриальной дисфункции, что лежит в основе патогенеза ассоциированных с ожирением заболеваний — СД 2-го типа и НАЖБП.
В исследование были включены 130 пациентов с морбидным ожирением и сопутствующими заболеваниями (НАЖБП и СД 2-го типа). Оценку уровня экспрессии генов (NRF2, TFAM, AMPK, HSF1, HSP70) проводили методом ПЦР в режиме реального времени с подтверждением детекции белкового продукта методом вестерн-блот. Концентрацию цитокинов (IL-1β, IL-8) измеряли в плазме крови с использованием мультиплексного анализа в формате проточной флюориметрии. Доказано, что повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-8 в плазме крови у больных морбидным ожирением ассоциировано с развитием НАЖБП и СД 2-го типа. Установлено, что рост экспрессии гена HSF1 в ткани печени положительно связан с наличием стеатоза и отрицательно — с экспрессией гена AMPK. Выявлено, что снижение экспрессии генов NRF2 и TFAM в печени может указывать на митохондриальную дисфункцию гепатоцитов. Таким образом, ключевым фактором, способствующим развитию НАЖБП и СД 2-го типа при морбидном ожирении, является нарушение функционирования систем, обеспечивающих поддержание окислительно-восстановительного баланса, за счет подавления продукции факторов NRF2, TFAM, AMPK, HSF1, HSP70 в ткани печени.
Список литературы
1. BARD Score for NAFLD Fibrosis. URL: https://www.mdcalc.com/bardscore-nafld-fibrosis (дата обращения: 11.04.2022).
2. Chandrasekaran K., Anjaneyulu M., Choi J. et al. Role of mitochondria in diabetic peripheral neuropathy: Influencing the NAD+-dependent SIRT1-PGC-1α-TFAM pathway // Rev. Neurobiol. 2019. Vol. 45. P. 177—209.
3. Dai S., Tang Z., Cao J. et al. Suppression of the HSF1-Mediated Proteotoxic Stress Response by the Metabolic Stress Sensor AMPK // EMBO J. 2015. Vol. 34. P. 275—293.
4. Dayalan Naidu S., Kostov R. V., Dinkova-Kostova A. T. Transcription factors Hsf1 and Nrf2 engage in crosstalk for cytoprotection // Trends Pharmacol Sci. 2015. Vol. 36, № 1. P. 6—14.
5. Fenini G., Contassot E., French L. E. Potential of IL-1, IL-18 and Inflammasome Inhibition for the Treatment of Inflammatory Skin Diseases // Front. Pharmacol. 2017. Vol. 8:278.
6. Ferat-Osorio E., Sánchez-Anaya A., Gutiérrez-Mendoza M. et al. Heat shock protein 70 down-regulates the production of toll-like receptor-induced pro-inflammatory cytokines by a heat shock factor-1/constitutive heat shock element-binding factor-dependent mechanism // J Inflamm. 2014. Vol. 11:19.
7. Hepatic Steatosis Index (HSI). URL: https://www.mdapp.co/hepatic-steatosis-index-hsi-calculator-357/ (дата обращения: 11.04.2022).
8. Luo X., Zuo X., Zhou Y. et al. Extracellular heat shock protein 70 inhibits tumour necrosis factor-α induced proinflammatory mediator production in fibroblast-like synoviocytes // Arthritis Res Ther. 2008. Vol. 10, № 2:R41.
9. Mitra S., De A., Chowdhury A. Epidemiology of non-alcoholic and alcoholic fatty liver diseases // Transl Gastroenterol Hepatol. 2020. Vol. 5, № 16.
10. NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) Activity Score. URL: https:// www.mdcalc.com/nafld-non-alcoholic-fatty-liver-disease-activity-score#use-cases (дата обращения: 11.04.2022).
11. Negrin K. A., Roth Flach R. J., DiStefano M. T. et al. IL-1 signaling in obesity-induced hepatic lipogenesis and steatosis // PloS one. 2014. Vol. 9, № 9:e107265.
12. Pafili K., Roden M. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) from pathogenesis to treatment concepts in humans // Mol. Metab. 2021. Vol. 50:101122.
13. Pan X., Chiwanda Kaminga A., Liu A. et al. Chemokines in Non-alcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Network Meta-Analysis // Frontiers in immunology. 2020. Vol. 11:1802.
14. Parthasarathy G., Revelo X., Malhi H. Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohepatitis // An Overview Hepatol. Commun. 2020. Vol. 4, № 4. P. 478—492.
15. Skuratovskaia D., Komar A., Vulf M. et al. Mitochondrial Destiny in Type 2 Diabetes: The Effects of Oxidative Stress on the Dynamics and Biogenesis of Mitochondria // PeerJ. 2020. Vol. 8:e9741.
16. Su K. H., Dai C. Metabolic control of the proteotoxic stress response: implications in diabetes mellitus and neurodegenerative disorders // Cell. Mol. Life Sci. 2016. Vol. 73. P. 4231—4248.
17. Tilg H., Effenberger M. From NAFLD to MAFLD: when pathophysiology succeeds // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020. Vol. 17, № 7. P. 387—388.
18. Tufekci K. U., Civi Bayin E., Genc. S. et al. The Nrf2/ARE Pathway: A Promising Target to Counteract Mitochondrial Dysfunction in Parkinson’s Disease // Parkinson`s Disease. 2011. Vol. 2011:e314082.
19. Viollet B., Foretz M., Guigas B. et al. Activation of AMP-Activated Protein Kinase in the Liver: A New Strategy for the Management of Metabolic Hepatic Disorders // The Journal of Physiology. 2006. Vol. 574. P. 41—53.
20. Wang H., Mehal W., Nagy L. E. et al. Immunological Mechanisms and Therapeutic Targets of Fatty Liver Diseases // Cellular & Molecular Immunology. 2021. Vol. 18. P. 73—91.
21. Wei S., Wang Q., Zhou H. et al. miR-455-3p Alleviates Hepatic Stellate Cell Activation and Liver Fibrosis by Suppressing HSF1 Expression // Mol Ther Nucleic Acids. 2019. Vol. 16. P. 758—769.
22. Xu L., Kitade H., Ni Y. et al. Roles of Chemokines and Chemokine Receptors in Obesity-Associated Insulin Resistance and Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Biosmolecules. 2015. Vol. 5, № 3. P. 1563—1579.
23. Zhu B., Li Y., Mei W. et al. Alogliptin improves endothelial function by promoting autophagy in perivascular adipose tissue of obese mice through a GLP-1dependent mechanism // Vascul Pharmacol. 2019. Vol. 115. P. 55—63.