Цитокин-индуцированная регуляция созревания, дифференцировки и апоптотической гибели Т-лимфоцитов иммунной памяти
- DOI
- 10.5922/gikbfu-2022-3-7
- Страницы / Pages
- 106-119
Аннотация
Поддержание иммунной системы в состоянии физиологического равновесия требует строгой регуляции процессов клеточной пролиферации и апоптотической гибели для предотвращения развития аутоиммунных и неопластических реакций. В связи с этим Т-лимфоциты иммунной памяти находятся под постоянным контролем со стороны иммунной системы.
В проведенном исследовании оценена роль γc-цитокинов (IL-2, IL-7 и IL-15) в регулировании процессов созревания, пролиферации, дифференцировки и апоптотической гибели Т-лимфоцитов памяти в условиях культивирования in vitro.
Выявлено, что γс-цитокины способны увеличивать количество СD3+HLA-DR+CD95+ Т-клеток в популяции эффекторных цитотоксических лимфоцитов иммунной памяти. Описанные особенности воздействия цитокинов могут свидетельствовать об участии IL-2, IL-7 и IL-15 в процессах клеточного созревания и дифференцировки. Также отмечается, что CD3+CD4+СD45RO+ Т-клетки могут иметь относительную резистентность к влиянию исследуемых цитокинов по сравнению с популяцией цитотоксических СD45RO+ Т-клеток.
Таким образом, поддержание гомеостатических концентраций γс-цитокинов играет важнейшую роль в сохранении нормального функционирования иммунной системы путем поддержания баланса клеточной пролиферации и апоптоза. Установлено, что нарушение цитокинового баланса инициирует рост поверхностной экспрессии молекул поздней активации (HLA-DR) и апоптоза (CD95), что является необходимым для регуляции повышенной пролиферации лимфоцитов и в конечном итоге препятствует срыву механизмов иммунной толерантности и развитию гиперпролиферативных патологий иммунной системы.
Abstract
To maintain the normal state of the immune system, the processes of cell proliferation must be strictly regulated and balanced by the processes of apoptotic death to prevent the development of autoimmune and neoplastic reactions. T-lymphocytes of immune memory are under strict control from the immune system. The role of γc-cytokines (IL-2, IL-7, and IL-15) in the regulation of maturation, differentiation, and apoptotic death of memory T-lymphocytes under in vitro cultivation conditions was evaluated. The study revealed the ability of γc-cytokines to increase the content of CD3+HLA-DR+CD95+ T cells in the effector populations of immune memory cytotoxic lymphocytes, which may indicate the processes of cell differentiation and maturation under the influence of γc-cytokines. The authors also showed that in CD3+CD4+CD45RO+ T-lymphocytes have a relative resistance to the action of γc-cytokines, in comparison with cytotoxic CD45RO+ T-cells. Thus, maintaining homeostatic concentrations of γc-cytokines plays an important role in maintaining the normal functioning of the immune system by maintaining the balance of homeostatic proliferation and apoptotic death. We also noted that cytokine imbalance contributes to an increase in the surface expression of late activation molecules (HLA-DR) and apoptosis (CD95), which is necessary to control excessive proliferation of lymphocytes, and, ultimately, prevents the breakdown of immune tolerance mechanisms and the development of hyperproliferative pathologies of the immune system.
Список литературы
1. Сазонова Е. В. Механизмы реализации регуляторного влияния интерлейкина-2 на апоптоз лимфоцитов крови : автореф. дис. … д-ра мед. наук. Кемерово, 2010.
2. Юрова К. А., Хазиахматова О. Г., Тодосенко Н. М. и др. Оценка влияния γc-цитокинов (IL-2, IL-7 и IL-15) на экспрессию молекул поздней активации и апоптоза (CD95 и HLA-DR) CD4+/CD8+ Т–лимфоцитами в популяции CD45RA Т–клеток in vitro // Иммунология. 2018. Vol. 39, № 1. P. 20—25.
3. Alves N. L., van Leeuwen E. M., Remmerswaal E. B. et al. A new subset of human naive CD8+ T cells defined by low expression of IL-7R alpha // J Immunol. 2007. Vol. 179, № 1. P. 221—228. doi: 10.4049/jimmunol.179.1.221.
4. Amsen D., Backer R. A., Helbig C. Decisions on the road to memory // Adv Exp Med Biol. 2013. Vol. 785. P. 107—120.
5. Arruvito L., Payaslián F., Baz P. et al. Identification and clinical relevance of naturally occurring human CD8+HLA-DR+ regulatory T cells // J Immunol. 2014. Vol. 193, № 9. P. 4469—4476. doi: 10.4049/jimmunol.1401490.
6. Cai K., Wei R. Interleukin-7 expression in tears and orbital tissues of patients with Graves’ ophthalmopathy // Endocrine. 2013. Vol. 44, № 1. P. 140—144. doi: 10.1007/s12020-012-9840-7.
7. Castillo E. F., Schluns K. S. Regulating the immune system via IL-15 transpresentation // Cytokine. 2012. Vol. 59, № 3. P. 479—490. doi: 10.1016/j.cyto.2012.06.017.
8. Clénet M.-L., Gagnon F., Moratalla A. C. et al. Peripheral human CD4+CD8+ T lymphocytes exhibit a memory phenotype and enhanced responses to IL-2, IL-7 and IL- 15 // Sci Rep. 2017. Vol. 7. P. 11612.
9. Crawley A. M., Katz T., Parato K. et al. IL-2 receptor gamma chain cytokines differentially regulate human CD8+CD127+ and CD8+CD127- T cell division and susceptibility to apoptosis // Int Immunol. 2009. Vol. 21, № 1. P. 29—42. doi: 10.1093/intimm/dxn120.
10. Garg G., Tyler J. R., Yang J. H. et al. Type 1 diabetes-associated IL2RA variation lowers IL-2 signaling and contributes to diminished CD4+CD25+ regulatory T cell function // J Immunol. 2012. Vol. 188, № 9. P. 4644—4653. doi: 10.4049/jimmunol.1100272.
11. Hoyer K. K., Dooms H., Barron L. et al. Interleukin-2 in the development and control of inflammatory disease // Immunol Rev. 2008. Vol. 226. P. 19—28. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00697.x.
12. Imamichi H., Lempicki R. A., Adelsberger J. W. et al. The CD8+ HLA-DR+ T cells expanded in HIV-1 infection are qualitatively identical to those from healthy controls // Eur J Immunol. 2012. Vol. 42, № 10. P. 2608—2620. doi: 10.1002/eji.201142046.
13. Kameyama K., Nemoto Y., Kanai T. et al. IL-2 is positively involved in the development of colitogenic CD4+ IL-7R alpha high memory T cells in chronic colitis // Eur J Immunol. 2010. Vol. 40, № 9. P. 2423—2436. doi: 10.1002/eji.200939764.
14. Kamimura D., Ueda N., Sawa Y. et al. Evidence of a novel IL-2/15R beta-targeted cytokine involved in homeostatic proliferation of memory CD8+ T cells // J Immunol. 2004. Vol. 173, № 10. P. 6041—6049. doi: 10.4049/jimmunol.173.10.6041.
15. Katzman S. D., Hoyer K. K., Dooms H. et al. Opposing functions of IL-2 and IL-7 in the regulation of immune responses // Cytokine. 2011. Vol. 56. P. 116—121. doi: 10.1016/j.cyto.2011.07.005.
16. Lenz D. C., Kurz S. K., Lemmens E. et al. IL-7 regulates basal homeostatic proliferation of antiviral CD4+ T cell memory // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2004. Vol. 101. P. 9357—9362. doi: 10.1073/pnas.0400640101.
17. Managlia E. Z., Landay A., Al-Harthi L. Interleukin-7 signalling is sufficient to phenotypically and functionally prime human CD4 naive T cells // Immunology. 2005. Vol. 114, № 3. P. 322—335. doi: 10.1111/j.1365-2567.2004.02089.x.
18. McDonald P. W., Read K. A., Baker C. E. et al. Передача сигналов IL-7 подавляет Bcl-6 и программу гена TFH // Nat Commun. 2016. Vol. 7. P. 10285.
19. Prlic M., Lefrancois L., Jameson S. C. Multiple Choices: regulation of memory CD8 T cell generation and homeostasis by interleukin (IL)-7 and IL-15 // J Exp Med. 2002. Vol. 195, № 12. P. F49—52. doi: 10.1084/jem.20020767.
20. Russell S. E., Moore A. C., Fallon P. G. et al. Soluble IL-2Rα (sCD25) exacerbates autoimmunity and enhances the development of Th17 responses in mice // PLoS One. 2012. Vol. 7, № 10. doi: 10.1371/journal.pone.0047748.
21. Saligrama P. T., Fortner K. A., Secinaro M. A. et al. IL-15 maintains T-cell survival via S-nitrosylation-mediated inhibition of caspase-3 // Cell Death Differ. 2014. Vol. 21, № 6. P. 904—914. doi: 10.1111/j.1524-475X.2009.00459.x.
22. Schluns K. S., Lefrancois L. Cytokine control of memory T-cell development and survival // Nat Rev Immunol. 2003. Vol. 3, № 4. P. 269—279. doi: 10.1038/nri1052.
23. Shenoy A. R., Kirschnek S., Häcker G. IL-15 regulates Bcl-2 family members Bim and Mcl-1 through JAK/STAT and PI3K/AKT pathways in T cells // Eur J Immunol. 2014. Vol. 44, № 8. P. 2500—2507. doi: 10.1002/eji.201344238.
24. Zambricki E., Shigeoka A., Kishimoto H. et al. Signaling T-cell survival and death by IL-2 and IL-15 // Am J Transplant. 2005. Vol. 5, № 11. P. 2623—2631. doi: 10.1111/j.1600-6143.2005.01075.x.